引言

异基因造血干细胞移植是目前治疗恶性血液系统疾病最重要的方法之一，与其相伴的移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，GVHD）则是移植术后最主要的并发症，发病率高达30%～70%。GVHD根据术后临床表现及发病时间分为急性（aGVHD）和慢性（cGVHD）两种，二者均可累及多器官系统。

cGVHD干眼发病率与特征

眼部为cGVHD最常见靶器官之一，受累发生率大于50%，通常在异基因造血干细胞移植后6个月至3年内出现，其中60%～90%出现干眼症，症状包括畏光、视物模糊、眼干、眼痒和眼部异物感等。主要临床表现为泪液基础分泌量和反射性分泌量减少、泪膜破裂时间缩短；中、重度患者结膜充血，睑结膜乳头状增生，瘢痕形成或睑球粘连，角膜上皮弥漫点染、上皮脱落，丝状角膜炎等；重度患者若控制不良，可形成角膜溃疡、角膜穿孔或完全丧失视功能。

结膜充血分析显示，临界中度干眼

cGVHD干眼发病机制

1、免疫细胞失调

cGVHD干眼的发病受多种T细胞亚群活化的影响。有研究发现，通过消耗供体T细胞或干扰其T细胞的激活均能减少cGVHD的发病率，从而证实了T细胞在cGVHD干眼中的重要作用。除T细胞外，B细胞也被越来越多的证实在cGVHD的发病中起重要作用。阻断B细胞下游的信号通路可减轻cGVHD的反应，抗B细胞药物利妥西单抗的临床应用也直接证实了B细胞在cGVHD中发挥重要作用。

2、细胞因子失衡

近年来，细胞因子失衡在cGVHD干眼发病机制的研究中越来越被重视。cGVHD发生的不同时期所参与的细胞因子也不同。IFN-γ低表达可能预示着早发的cGVHD；Th2相关细胞因子的表达在迟发型cGVHD患者血清中降低。Th17分泌的细胞因子如IL-17、IL-2l、IL-22等可激活多种免疫因子及粘附分子，导致炎性细胞及炎症因子在靶器官及靶组织中聚集，从而导致组织器官的损害。

3、眼表结构及功能损害

cGVHD患者长期的炎症状态导致渐进性眼部器官损害，其主要表现为：

(1) 结膜化生增多，杯状细胞减少、结膜微绒毛的数量减少、分泌腺泡数量减少、黏蛋白层变薄，并且可见大量的CD8+T细胞浸润；

(2) 泪腺纤维组织过度增生，泪腺纤维化，泪腺导管阻塞；

(3) 睑板腺（包括腺泡、小导管、主导管和睑板腺开口）过度纤维化，睑板腺萎缩。

这些眼表结构及功能的损害引起泪液分泌量减少、泪液质变，造成泪膜改变继而导致干眼。

睑板腺萎缩严重，缺失超过三分之二

泪河高度0.1mm，分泌量严重不足

cGVHD干眼的诊断

cGVHD干眼的诊断大多采用先诊断cGVHD再诊断干眼的方法。

cGVHD诊断标准：异基因造血干细胞移植术后患者出现至少1种诊断性表现（皮肤异色病、苔藓样改变等），或至少1种特征性表现（干眼、指甲营养不良、皮肤色素脱失及口腔干燥等），或伴有同一或其他器官辅助检查（活体组织病理学检查、实验室检查及肺功能试验等）阳性。

干眼诊断参考《中国干眼专家共识：检查和诊断（2020年）》：

1、患者主诉有眼部干涩感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、眼红、视力波动等主观症状之一，中国干眼问卷量表≥7分或OSDI≥13分；同时，患者FBUT≤5s或NIBUT<10s或 Schirmer Ⅰ试验（无麻醉）≤5mm/5min，可诊断干眼。

NIBUT分析平均3.6秒，可判断为干眼

2、患者有干眼相关症状，中国干眼问卷量表≥7分或OSDI≥13分；同时，患者 FBUT>5s且≤10 s或NIBUT为 10~12 s，SchirmerⅠ试 验（无麻醉）>5mm/5min且≤10 mm/5 min，则须采用荧光素钠染色法检查角结膜，染色阳性（≥5个点）可诊断干眼。

干眼检测仪下荧光素钠染色阳性，可诊断为干眼

3、参考《临床常用干眼诊断项目检测结果的分级标准》，结合测量值范围，对干眼的严重程度进行综合判断。

睑缘分析显示睑缘肥厚，腺口消失，诊断为重度干眼

cGVHD干眼的治疗

cGVHD的治疗旨在缓解干眼症状，持续控制炎症并防止组织的不可逆损伤，需要多种治疗方式协同实现。

1、药物治疗

人工泪液

对于轻度干眼，可选择黏稠度较低的人工泪液，对于中重度干眼，可选择黏稠度较高的人工泪液或眼用凝胶、眼膏以延长药物在眼表的停留时间。

促泪液分泌剂

瑞巴派特和地夸磷索通过促进黏蛋白分泌从而稳定泪膜，改善干燥引起的角膜损伤，此外，地夸磷索还能够促进泪液的分泌。

血清类制剂

用血清制成的滴眼液除了能够润滑眼表，还可以促进眼表上皮细胞的增殖、迁移和分化，从而维持角膜和结膜的完整性。

抗炎药物

局部使用皮质类固醇能够减轻眼表炎症并改善干眼的体征和症状，但长期使用皮质类固醇所带来的并发症限制了其在临床上的使用；

对于常规润滑剂和局部类固醇治疗无效的患者，局部应用0.05%环孢素A可改善干眼症状、增加基础泪液的分泌以及促进角膜损伤修复；

他克莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂，可阻碍抗原特异性T细胞的活化和增生。具有免疫抑制效力更强、患者耐受性更好等优点，可能适用于对环孢素A局部或全身不耐受的患者；

立他司特是一种小分子整合素拮抗剂，通过阻断LFA-1与ICAM-1的结合抑制T淋巴细胞介导的炎症，其疗效仍有待观察。

抗纤维化药物

除免疫细胞介导的慢性炎症外，眼表纤维化是cGVHD干眼的另一个突出特征，近年来抗纤维化的新型药物也正在研发中。如携带HSP47siRNA的维生素A偶联脂质体滴眼液，能够增加泪腺纤维化的cGVHD小鼠泪液分泌，改善泪腺纤维化程度；在结膜下注射可以抑制cGVHD小鼠的泪腺和结膜中炎性细胞的浸润和纤维化的HC-HA/PTX3；通过口服能显著减轻cGVHD小鼠的眼部表现和GVHD靶向器官中的炎症细胞浸润和纤维化的庆大霉素。未来还需前瞻性实验确认这些药物对cGVHD干眼患者的作用。

其他药物

存在睑板腺炎性反应的患者可局部使用1.5%阿奇霉素滴眼液、口服营养补充剂Omega-3脂肪酸或者四环素类抗生素，减轻炎性反应，改善腺体分泌功能，增加泪膜稳定性，从而改善干眼的体征和症状。

2、物理治疗

对于存在睑板腺功能障碍的cGVHD干眼患者，积极进行睑缘清洁、定期热敷、睑板腺按摩等物理治疗有助于睑脂排泄，改善腺体功能。

对于患有持续性上皮缺损或角膜变薄的患者，佩戴软性角膜绷带镜有助于稳定泪膜，促进角膜愈合，有效改善患者的眼部症状。

大直径的巩膜镜与角膜之间形成泪液库，可以延长泪液的润滑时间，保护角膜免受眼睑的机械摩擦，以及有助于形成均匀的屈光面，从而实现最佳的光学负荷，优化视力。

3、手术治疗

泪点封闭是眼部GVHD相关干眼的辅助治疗之一，通过抑制泪液排出使眼表保持湿润，改善干眼症状和体征。由于患者泪点上皮下纤维化，与非GVHD相关的干眼患者相比，GVHD相关干眼患者的泪点塞保留率更低。对于反复发生泪点再通或泪点塞脱落的患者，可使用热烧灼法进行永久封闭泪点。

严重的干眼患者可行临时或长期睑缘缝合术以减少眼表暴露。

羊膜作为角膜上皮细胞的支架，含有多种抗炎和营养因子，可抑制炎症并促进角膜上皮快速愈合，发生持续角膜上皮缺损或角膜溃疡、角膜穿孔范围较小的患者可进行羊膜移植，防止进一步的角膜穿孔。

对于角膜穿孔较大(>3 mm)或难治性角膜溃疡的患者建议行角膜移植术。若患眼持续存在炎症或角膜新生血管，穿透性角膜移植术后发生植片融解、二次穿孔、移植免疫排斥反应等严重并发症的风险增加，总体预后较差。板层角膜移植术显著降低移植排斥的风险。

干眼进展分析通过分析治疗前后结果

为疗效评估与治疗方案调整提供客观数据支持

小结与展望

随着移植免疫学的发展，造血干细胞移植成功率增加，cGVHD干眼患者将日趋增多，与非系统性疾病的干眼相比，处理难度更大、需要时间更长，重视cGVHD干眼的危害性，尽早正确诊断与治疗，改善患者生活质量，避免严重的并发症。作为cGVHD在眼部的常见并发症，干眼也可为疾病的早期发现和及时治疗提供重要线索。随着对眼部GVHD发病机制研究的不断深入以及cGVHD干眼动物模型的建立，未来有望从源头上治疗cGVHD干眼，进一步提高患者的生存质量。

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